Praėjus dviems metams po „Final Fantasy VII“ įvykių, visoje planetoje plinta liga pavadinimu „Seikon-Shoukougun“, arba kitaip – „Geostigma“. Tikima, jog ligą sukėlė organizmo kova su svetima medžiaga, kuri pateko į organizmą prieš dvejus metus „Final Fantasy VII“ pabaigoje. Vedamas kaltės jausmo ir persekiojamas savo praeities, buvęs kareivis Klodas Strifas nusprendžia gyventi izoliuotą, atsiskyrėlišką gyvenimą toli nuo savo draugų, prižiūrėdamas „Strife's Delivery Service“, kurios pagrindinė būstinė yra Tifos Lokhertos užkandinėje „Seventh Heaven“. Tifos užkandinė tapo vaikų, palaužtų Geostigmos, prieglauda. Čia, Tifa prižiūri Bareto šešerių metų dukrelę, Marliną, tuo metu, kai Baretas tyrinėja planetą Mako, ieškodamas alternatyvių energijos šaltinių Planetai. Viena dieną, Klodas sulaukia telefono skambučio iš buvusio „Shinra, Inc.“ prezidento Rufuso, prašančio jo apsaugoti jį nuo paslaptingo vyriškio vardu Kadajus. Kadajus, tuo tarpu, kartu su savo broliais Locu ir Jacu, ieško savo "motinos", ir tiki, kad Klodas žino, kur ją galima surasti. Tuo tarpu, Vincentas Valentinas klajoja planetoje, rinkdamas informaciją apie Kadajaus schemą, o Klodas ir jo draugai turi ir vėl susitikti, kad galėtų apsiginti nuo naujų priešų.